余能健和他种的红豆杉 东南网记者 练为泉 摄
南方制药抗肿瘤新药系列产品二期项目正在进行试生产。雷玉平 摄
近段时间，三明明溪生物医药产业捷报频传——福建博悦高技术壁垒药物生产项目、博悦上市许可持有人及药品经营平台建设项目签约仪式举行；福建南方制药获得甲磺酸伊马替尼片化学药品注册证书；福建海西联合药业有限公司仿制的吸入用七氟烷制剂获批上市；省重点项目福建熙华医药产业园一期项目的工程楼、仓库等主体已封顶，主要建设原料药及高端中间体生产基地，计划于今年底建成……
三明市明溪县是《福建省加快生物医药产业高质量发展的实施方案》明确的福建省原料药及中间体重点布局区域以及省药监局与三明（明溪）共建的原料药绿色生产基地。作为一个经济体量小、人口数量少、资源禀赋有限的山区小县，明溪如今已引进培育了17家生物医药企业，正着力打造“福建药谷”，初步形成涵盖医药中间体、原料药、制剂等领域的生物医药产业集群。2022年，该县规上生物医药企业产值达62.2亿元，税收达2.36亿元。
“一棵树”孕育一家企业
三明生物医药产业的崛起，还得从红豆杉的培育和紫杉醇的提取说起。
山清水秀的明溪，是全国唯一的“中国红豆杉之乡”。据统计，明溪县大约有原生红豆杉50余万株，其中百年古树数千株，树龄最高的达上千年。
日前，记者跟随明溪红豆杉产业研究所所长余能健来到明溪县国有林场内的一处山谷中，只见这里的10亩地里种满了红豆杉。“这里的红豆杉是去年刚种下的。”余能健一边走一边介绍。
红豆杉又名紫杉，从中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世纪60年代被发现，是一种天然的“抗癌明星”，最早用于治疗乳腺癌，之后应用范围越来越广。1992年，紫杉醇通过美国FDA认证，被批准上市。
但紫杉醇成药之路并非一帆风顺。首先面临的问题就是产出率非常低，加之红豆杉生长缓慢，导致药品的天然来源供不应求。
“紫杉醇最早是通过野外红豆杉树皮来提取的。树皮一剥，树就会死掉；一名病人完整疗程的用药，大概需要消耗300棵树的树皮。所以，当时紫杉醇是天价药物。”福建南方制药股份有限公司副总经理骆剑萍说。
因其生长缓慢、发育困难且极为稀少，1994年，红豆杉被我国定为一级珍稀濒危保护植物，禁止采伐，是名副其实的“植物界的大熊猫”。
早在1992年，明溪县就开始对红豆杉展开育苗研究攻关。
1993年，余能健在明溪县埋下第一粒红豆杉种子，开始潜心研究红豆杉人工育苗技术。功夫不负有心人，他顺利克服了最难的发芽关，并相继突破施肥、遮阴、病虫害防治等综合育苗技术难题。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方红豆杉树苗2.5万株。目前，明溪县已建成6.24万亩的全国最大的红豆杉种植基地。
作为南方红豆杉分布较为丰富集中的地区，明溪县在2000年引进复旦大学紫杉醇提取技术；2001年，明溪县南方生物有限公司（后更名为福建南方制药股份有限公司）成立；2004年，明溪县被国家林业局授予“中国红豆杉之乡”称号；2007年，南方制药获得第一张GMP证书（即天然紫杉醇GMP证书）……
“以前，需要把红豆杉连根拔起，从树根和树皮中提取紫杉醇，因此每5年才能采收一次。后来，我们凭借提取工艺的突破，以及优选出更好的红豆杉品种（南方一号），可以直接从红豆杉树叶中提取紫杉醇，不仅提取效率更高、不用损毁树木，还实现每年都能采收。”骆剑萍告诉记者，通过这一创新，企业采收红豆杉林的需求面积从4万亩缩减至4000亩；紫杉醇也从曾经的“天价”变“平价”，原料药成本从每公斤300万元下降至每公斤10万元，制剂价格从每支8000元降低至每支200元。
凭借“拳头产品”紫杉醇，南方制药于2014年成为三明市第一家“新三板”上市企业，先后获评国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业、国家林业产业化龙头企业等。
一支药做大一方产业
5年前，电影《我不是药神》火热上映，也让救命药“格列卫”——甲磺酸伊马替尼一夕之间被大众熟知。
甲磺酸伊马替尼片剂，原研商品名为“格列卫”，用于治疗慢性髓细胞白血病和成人恶性胃肠道间质瘤等疾病。今年6月7日，明溪县传出好消息——由福建南方制药股份有限公司仿制的甲磺酸伊马替尼片化学药品获批上市。
这是南方制药获得的首个口服片剂品种，也是该公司首个全过程自产的产品，同时也是三明市首个靶向抗肿瘤药制剂品种。该仿制药品的上市，能够替代进口的原研药，且较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性等重要经济和社会效益。
据了解，甲磺酸伊马替尼片由瑞士诺华公司开发，2001年批准上市，2002年进入中国市场，当时国内售价达到4万元/盒（规格为0.1克×120片）。“目前，相比同类型60片装的原研药每瓶8000元左右的市场价格，我们公司生产的甲磺酸伊马替尼片价格预计可以控制在其十分之一以内，且疗效和质量等方面可以做到高度一致。”骆剑萍说。
2013年立项研发，2018年提交注册资料，2023年获批上市，其间为了实现药效与原研药高度一致，且达到杂质更小、成本更低、污染更少的目的，南方制药开发了多条合成工艺路线并不断优化改进。
南方制药自行合成并研究多达70个以上杂质，自行开发并验证多达50套以上的分析方法，同时根据ICH M7（对制药过程中产生具有遗传毒性的杂质进行评估和控制）的要求，将致突变杂质的总限度控制在3ppm（ppm是用溶质质量占全部溶液质量的百万分比来表示的浓度，也称百万分比浓度）以下。“这个致突变杂质会导致基因突变，它在原研药中的含量为20ppm以下，为了降低潜在风险，经过我们公司研发团队不断试验，将这个致突变杂质含量从原来的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm。”骆剑萍说。
在原料药的合成过程中，南方制药还发现，一种催化剂（氯化亚砜）价格比较便宜，但存在废气、废液难处理等问题，且见水分解，只能使用一次。综合环保等多个方面考虑，南方制药经过多次实验，最终改用可回收的硫酸替代氯化亚砜。“硫酸不太容易挥发，反应过程中也无明显气味，虽然单价比氯化亚砜高，但可以反复使用，综合废气废水等处理成本，整体成本反而更低了。”南方制药技术副总监翟海伟说。
正是通过这种十年磨一“药”的不断尝试与摸索，让南方制药实现了新的突破，也通过从医药中间体到原料药到制剂（片剂）的一体化发展，提高了企业的市场竞争力，增强了企业发展后劲，进一步延伸了明溪县生物医药产业链条。
“一体化发展对于南方制药的横向拓展意义重大。医药中间体生产出原料药，原料药生产出制剂（片剂），增加产品的附加值，实现成百倍千倍的增长，不仅可以扩大企业规模，还可以为今后再引进企业夯实基础。”南方制药总经理李永告诉记者。
实现原料药和制剂一体化发展的企业，还有位于明溪的福建海西联合药业有限公司。
2015年开展吸入用七氟烷研发，2021年完成七氟烷原料药及其制剂研发和申报，2023年6月份七氟烷原料药、制剂陆续获批上市——而今，海西药业已成为全国第五家吸入用七氟烷过评企业，填补了福建省吸入式麻醉剂空白。
据了解，吸入用七氟烷以挥发性气体的形式从呼吸道进入人体内形成麻醉作用，适用于成年人和儿童全身麻醉的诱导和维持。近年来，在吸入性麻醉药细分市场上，七氟烷一直稳居首位。据药融云数据库显示，2022年中国公立医疗机构终端吸入用七氟烷销售额达21.6亿元。
一产业撑起一片园区
经过20多年的培育和发展，生物医药产业已成为明溪三大特色主导产业之一。截至目前，明溪县17家生物医药企业中，已有国家高新技术企业6家、国家专精特新“小巨人”企业2家，拥有生物医药方面专利150项。
企业的向好发展，离不开当地政府的重视和支持。近年来，明溪县发布系列政策，通过“一企一策”“一事一议”等扶持措施，在用地、投资、人才、研发、住房等方面对生物医药产业发展予以扶持。
2022年1月，明溪县生物医药产业发展中心挂牌成立。一年多以来，该中心通过筹办省地共建三明（明溪）原料药绿色生产基地联席会议、协助企业药品注册申报、指导企业保护商业秘密、举办企业沙龙等，助力明溪县生物医药产业高质量发展。“我们积极服务企业，帮助解决检测、化验等难题。目前，生物医药中心为相关企业已联系检测设备供应企业3家，可提供检测仪器77个、检测项目76项。”生物医药中心主任陈蔚辉说，中心还协助完成福建熙华医药产业园项目相关工作，大力推动福建博悦医药科技有限公司落地，积极助推项目建设。
这两个项目的成功签约与落地，得益于明溪“人才飞地”模式的创新，也是“沪明对口合作”的生动写照。2022年底，明溪县在上海闵行区金领谷科技产业园打造明溪县“上海人才飞地”，探索“人才和研发在上海，转化和落地在明溪”的创新发展模式。借助“人才飞地”优势，南方制药和上海博悦已开展10多个高端原料药品种CMO（合同生产组织）业务合作，6个已经落地。其中阿帕他胺原料药的上市登记已于今年3月获国家药品监督管理局受理。
如今，明溪县“上海人才飞地”已集聚在沪生物医药人才200余名，吸纳沪明两地企业32家，开展设备共享10余次。上海博悦高端原料药和制剂项目在明溪落地转化以及福建熙华医药产业园的开工建设，将进一步为明溪培育新医药“芯片”，打造生物医药百亿产业集群。
“目前，明溪县正围绕加快生物医药产业集群发展，打造全省医药中间体、原料药及制剂生产基地，加快形成产业聚集并高速发展。”福建农林大学经济管理学院教授、博士生导师王文烂建议，明溪要进一步加快创新研发的步伐，以“高精尖缺”为导向，聚焦药物研发关键核心技术以及装备研发、大数据、人工智能等领域进行科研攻关；同时，加快医药企业和人才集聚，全力打造生物医药产业新高地。
